武田宣布ICLUSIG（ponatinib）血液试验的最终数据

武田宣布ICLUSIG（ponatinib）血液试验的最终数据

武田制药有限企业今天宣布Iclusig（Ponatinib）关于难治性慢性粒细胞白血病（CML）或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的关键性2期PACE临床试验的最终数据发布。?该手稿今天在线提供，将包含在未来的血液印刷版中?。最终的五年结果支撑ICLUSIG作为慢性期CML（CP-CML）患者的有效治疗选择，其早期治疗失败。ICLUSIG是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有对BCR-ABL1（一种在CML和Ph + ALL中表达的异常酪氨酸激酶）的天然和突变形式的强效活性，于2016年获得美国食品和药物管理局的全面批准.ICLUSIG用于治疗没有指示其他TKI的CML或Ph + ALL的成年患者，包括具有T315I阳性CML或T315I阳性Ph + ALL的患者。ICLUSIG未被指明，不建议用于治疗新诊断的CP-CML患者。

“PACE试验是CP-CML患者中接受过两次或三次以前TKI治疗的最长和最大的研究之一，该研究结果为治疗医生提供了有关ICLUSIG的临床益处和安全性的重要更新信息，”Jorge Eduardo说。医学博士，医学博士，医学副教授，白血病科，安德森癌症中心。“这些最终的PACE结果表明，无论剂量减少，ICLUSIG都能提供持久的临床意义反应。”

“这些数据的发布是ICLUSIG临床计划的重要里程碑，因为它表明ICLUSIG仍然是先前TKI失败的适当患者的有效治疗选择，包括T315I突变患者，其中没有其他TKI指征，“武汉ICLUSIG全球临床负责人高级医疗总监，医学博士Frank Neumann说。“虽然PACE研究分析未评估低剂量开始治疗对不良事件和反应率的影响，但正在进行的前瞻性剂量范围OPTIC（优化Ponatinib治疗CML）试验正在解决这一重要问题（NCT02467270） “。

支撑FDA加速批准计划的关键性2期PACE试验评估了ICLUSIG在449例CML患者中每日一次45 mg起始剂量的有效性和安全性（270 CP-CML，85加速期CML（AP-） CML），62例急性期CML（BP-CML）或Ph + ALL（n = 32）对既往TKI治疗或T315I突变耐药/不耐受，其中444例可评估疗效分析。最终结果反映数据截至2017年2月6日的分析，所有患者的中位随访时间为37.3个月，CP-CML患者中位随访时间为56.8个月。

ICLUSIG /PONATINIB/普纳替尼 1 以上图片为ICLUSIG(45mg)在致泰药业实拍图

据Blood报道，最终的5年结果表明：

在267名接受过大量预处理的CP-CML患者中（> 90％接受过至少2次事先批准的TKI），159名（60％）在任何时间达到MCyR，其中144名（54％的可评估CP-CML患者）达到完成细胞反应（CCyR）。获得了进一步的响应深度，其中108名（40％）患者达到主要分子反应（MMR），64名（24％）达到分子反应4.5（MR?^4.5）。
在CP-CML患者中，根据Kaplan-Meier方法，分别有82％和59％的患者在12个月内获得了主要的细胞毒反应（MCyR），并且在任何时间分别获得了MMR，估计这些反应在5年内维持。
PACE中CP-CML患者的反应与长期结果相关，估计5年无进展生存期（PFS）/总生存期（OS）率为53％/ 73％，且耐药率相当/不宽容和T315I队列。
2013年10月实施剂量减少，以降低血管闭塞事件（VOEs）的风险，包括动脉闭塞事件（AOEs）。先前对PACE数据的事后分析表明，AOEs可能与剂量相关，平均每日剂量强度每降低15毫克，预计会导致AOEs风险降低约33％。在2013年10月进入MCyR或MMR的PACE CP-CML患者中，他们的剂量减少（包括那些剂量减少到每天15mg的患者），90％的患者在先发剂量减少后40个月保持反应。
ICLUSIG标签包含用于动脉闭塞，静脉血栓栓塞，心力衰竭和肝毒性的盒装警告。
在CP-CML患者中，5％的个体严重AE报告为胰腺炎（7％），心房颤动（6％），肺炎（6％）和心绞痛（5％）。在整体人群中，严重的AE报告= 5％的患者（不包括疾病进展）是肺炎（7％）和胰腺炎（6％）;?据报道，4％和3％的患者分别有心房颤动和心绞痛。
在CP-CML患者中观察到的最常见的任何级别的治疗 – 紧急不良事件（TEAE）（频率= 40％）是皮疹（47％），腹痛（46％），血小板减少症（46％），头痛（43）百分比），皮肤干燥（42％）和便秘（41％）。CP-CML患者中最常见的3/4级TEAE（频率= 10％[n = 27]）为血小板减少症（35％），中性粒细胞减少症（17％），高血压（14％），脂肪酶增加（13％），腹痛（10％）和贫血（10％）。
随着时间的推移，治疗紧急AOEs的累积发病率（包括心血管，脑血管和外周血管事件）持续增加;?31％的CP-CML患者和25％的总人口报告至少有一个AOE。在CP-CML患者和所有患者中，在整个研究期间，新发生的AOEs的暴露调整发生率保持相对恒定。AOEs的分类包括广泛的MedDRA首选术语集;?在> 10％的患者中没有发生个人偏好的术语。
对于包含在PACE中的晚期CML患者，51例（61％）AP-CML患者和19例（31％）BP-CML患者实现了主要的血液学反应（MaHR）。在Ph + ALL患者中，MaHR由13名（41％）患者实现。

ICLUSIG /PONATINIB/普纳替尼 2 以上图片为ICLUSIG(15mg)在致泰药业实拍图

关于CML，ALL和费城染色体
白血病是一种在人的骨髓中形成的血癌。慢性粒细胞白血病（CML）是白血病的四种主要类型之一;?它是在早期未成熟的骨髓细胞中发生的基因突变的结果，其形成红细胞，血小板和大多数类型的白细胞。随后，一种称为BCR-ABL1的异常基因?形式，将受损细胞转变为CML细胞。CML通常进展缓慢，但也可能变成快速增长的急性白血病，难以治疗。慢性期（CP）是CML的最早期。CP患者的白细胞水平异常高。症状通常是轻微的，可能包括疲劳，虚弱，呼吸短促，饱胀或早期饱腹感和体重减轻。

急性淋巴细胞白血病（ALL）起源于骨髓中的早期白细胞（称为淋巴细胞）（骨骼的软内部，其中产生新的血细胞）。“急性”一词意味着白血病可以迅速发展，如果不治疗，可能会在几个月内致命。

费城染色体是染色体9和22彼此切换时形成的异常染色体。这形成了较长的9号染色体和较短的22号染色体，这导致BCR-ABL1的发展并且与CML和Ph + ALL相关。

关于ICLUSIG?^?（普纳替尼）片剂
ICLUSIG是激酶抑制剂，针对BCR-ABL1，即在慢性骨髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病（PH + ALL）表示的异常酪氨酸激酶。ICLUSIG是一种靶向癌症医学，使用基于计算和结构的药物设计平台开发，专门用于抑制BCR-ABL1的活性。ICLUSIG靶向天然BCR-ABL1，以及携带治疗抗性突变的类似蛋白质，包括T315I突变，其与其他批准的TKI的抗性相关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准，并在欧盟，澳大利亚，瑞士，以色列，加拿大和日本获得批准。

在美国，ICLUSIG适用于：