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达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)适应症及重要安全信息

达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)适应症

达拉非尼Tafinlar?(dabrafenib)胶囊,与曲美替尼Mekinist?Trametinib)片剂联合,被指示用于治疗的患者患有不可切除或转移性黑素瘤BRAF由作为检测V600E或V600K突变FDA批准的试验。

达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)与曲美替尼Mekinist(trametinib)联合使用,可用于经FDA批准的试验检测出的具有BRAF?V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗,并在完全切除后发现淋趋承受累。

使用限制:?达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

Tafinlar(dabrafenib)达拉非尼
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达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)重要安全信息

新的原发性恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤

在达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)联合曲美替尼Mekinist(trametinib)(“组合”)的临床试验中,有2%的患者发生了包括鳞状角棘皮瘤在内的皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)的发生。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3%和<1%的患者中。

联合开始前,治疗期间每2个月和停药后6个月进行皮肤病学评估。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制,达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)可能通过突变或其他机制激活单体G蛋白(RAS)来促进恶性肿瘤的生长和发展。在达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)单一疗法及其组合的临床试验中,有1%的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受该组合的患者是否存在非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤,永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。发生非皮肤恶性肿瘤的患者曲美替尼Mekinist(trametinib)无需调整剂量。

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进。体外实验已经证明,暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中,促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号具有反常激活作用,并能增加细胞增殖。开始治疗前,请确认BRAF?V600E或V600K突变状态的证据。

出血。?合并时可能会发生包括严重出血在内的大出血,大出血被定义为关键区域或器官的症状性出血。致命病例已有报道。

在该组合的临床试验中,有17%的患者发生了出血事件。接受联合治疗的患者中有3%发生胃肠道出血。接受联合治疗的患者中有0.6%发生颅内出血。接受联合用药的患者中有0.5%发生致命性出血。致命事件是脑出血和脑干出血。

对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件,永久终止达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。对于三级出血事件,不给予达拉非尼Tafinlar(dabrafenib);如果有所改善,则在下一个较低的剂量水平恢复。对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件,永久停止使用曲美替尼Mekinist(trametinib)。对于3级出血事件不使用曲美替尼Mekinist(trametinib);如果有所改善,则在下一个较低的剂量水平恢复。

结肠炎和胃肠道穿孔。可能发生结肠炎和胃肠道穿孔,包括致命的后果。在该组合的所有临床试验中,结肠炎发生在<1%的患者中,胃肠道穿孔发生在<1%的患者中。密切监视患者的结肠炎和胃肠道穿孔。

Tafinlar达拉非尼
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静脉血栓栓塞事件。?在该组合的所有临床试验中,有2%的患者发生了深静脉血??栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。

如果患者出现DVT或PE症状,如呼吸急促,胸痛或手臂或腿部肿胀,建议患者马上就医。永久终止曲美替尼Mekinist(trametinib)以威胁生命的PE。对于简单的DVT和PE,扣留曲美替尼Mekinist(trametinib)长达3周;如果得到改善,可以以较低的剂量恢复曲美替尼Mekinist(trametinib)。

心肌病。?可能会发生心肌病,包括心脏衰竭。在该组合的所有临床试验中,有6%的患者发生了心肌病,定义为相对于基线,左室射血分数(LVEF)降低了10%以上,并且低于正常的机构下限(LLN)。心肌病的发展分别导致3%和<1%的患者以及接受曲美替尼Mekinist(trametinib)的患者的3%和<1%的达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)剂量中断或中断。接受联合治疗的50例患者中有45例心肌病得以解决。

在开始联合用药前,开始用药后1个月,然后在治疗期间以2至3个月的间隔,通过超声心动图或多层采集(MUGA)扫描评估LVEF。对于有症状的心肌病或无症状的左心室功能不全,从基线开始低于机构性LLN的患者,禁食达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。恢复心功能后,以相同的剂量水平恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib),至少达到LVEF的机构LLN,并且与基线相比绝对降低≤10%。对于低于LLN的基线,LVEF的无症状绝对降低10%或更多,则保留曲美替尼Mekinist(trametinib)长达4周。如果改善至正常LVEF值,则以较低剂量恢复。如果4周内LVEF正常值没有改善,请永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。对于症状性心肌病或LVEF绝对降低>

眼毒性。

视网膜静脉阻塞(RVO):?在该组合临床试验中均未发现RVO病例。RVO可能导致黄斑水肿,视觉功能下降,新血管形成和青光眼。

紧急(在24小时内)对患者报告的视力丧失或其他视觉障碍进行眼科评估。记录有RVO的患者永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。

视网膜色素上皮脱离(RPED):可能发生RPED。视网膜脱离可能是双侧的和多灶的,发生在视网膜的中央黄斑区域或视网膜的其他地方。在临床试验中,没有对患者进行常规监测以发现无症状的RPED。因此,该发现的真实发生率未知。

定期进行眼科评估,并在任何时候患者报告视觉障碍。如果诊断为RPED,则不使用曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果在3周内重复眼科评估发现RPED消退,请以相同或减少的剂量恢复曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果3周后仍无改善,则以减少的剂量恢复或永久终止曲美替尼Mekinist(trametinib)。

葡萄膜炎:在整个试验中,使用该组合治疗的患者中有2%发生葡萄膜炎。临床试验中采用的治疗方法包括类固醇和散瞳滴眼液。

监测患者的葡萄膜炎的视觉体征和症状(例如,视力变化,畏光和眼痛)。如果诊断为虹膜炎,应进行眼部治疗,并继续进行达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)而不需改变剂量。如果严重的葡萄膜炎(虹膜睫状体炎)或轻度或中度的葡萄膜炎对眼部治疗无反应,则应停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)并按临床指示进行治疗。如果葡萄膜炎改善至0级或1级,则以相同或更低的剂量恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。对于2级以上或大于6周的持续性葡萄膜炎,永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)。

间质性肺疾病(ILD)/肺炎。?在该组合的所有临床试验中,有1%的患者发生了间质性肺疾病或肺炎。

在出现新的或进行性的肺部症状和发现(包括咳嗽,呼吸困难,缺氧,胸腔积液或浸润)的患者中不接受曲美替尼Mekinist(trametinib)治疗,尚待临床研究。对于诊断为与治疗相关的ILD或肺炎的患者,永久停用曲美替尼Mekinist(trametinib)。

严重的发热反应。?可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧,并伴有低血压,严峻或发冷,脱水或肾衰竭。当达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)与曲美替尼Mekinist(trametinib)一起使用时,发热的发生率和严重性增加。

在该组合的所有临床试验中,有58%的患者发烧。5%的患者出现严重的发热反应和任何严重程度的发烧,并伴有低血压,严峻或发冷,脱水或肾衰竭。发烧并发低血压的患者为4%,脱水为3%,晕厥为2%,肾衰竭为1%,严重发冷/严峻的患者<1%。

对于温度≥101.3?F或发烧并伴有低血压,严峻或冰冷,脱水或肾功能衰竭的患者,应停药达拉非尼Tafinlar(dabrafenib),并评估感染的体征和症状。在温度超过104?F或发烧并伴有低血压,严峻或冰冷,脱水或肾衰竭的情况下,不要使用曲美替尼Mekinist(trametinib),并评估感染的体征和症状。监测严重发热期间和之后的血清肌酐和其他肾功能证据。解决后,以相同或更低的剂量恢复。如果患者先前曾出现严重的发热反应或伴有并发症的发烧,则恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)时应给予退烧药作为二级预防。管理皮质类固醇(例如,

严重的皮肤毒性。?联合用药治疗期间,已报告严重的皮肤不良反应(SCAR),包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)以及具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应,这些反应可能危及生命或致命。在该组合的临床试验中,其他严重的皮肤毒性发生在<1%的患者中。

监视是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久终止SCAR的组合。对于其他皮肤毒性,对于无法忍受的或严重的皮肤毒性,请禁食达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。在3周内从皮肤毒性改善或恢复的患者中,以较低剂量恢复达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。如果三周内皮肤毒性没有改善,请永久停用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和/或曲美替尼Mekinist(trametinib)。

高血糖症。?在该组合的所有临床试验中,有15%的糖尿病史患者需要更深入的降糖治疗。2%的患者发生3级和4级高血糖。

在患有糖尿病或高血糖的患者中,应在开始时和临床上适当时监测血清葡萄糖水平。根据临床指示启动或优化降血糖药物。

葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症。达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)含有磺酰胺部分,可给患有6磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏症的患者带来溶血性贫血的潜在风险。服用达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)时监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血迹象。

胚胎胎儿毒性。达拉非尼Tafinlar(dabrafenib)和曲美替尼Mekinist(trametinib)对孕妇使用可能会造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性患者在治疗期间和治疗后4个月内使用有效的非激素避孕方法。

曲美替尼Mekinist(Trametinib)
曲美替尼Mekinist(Trametinib)

最常见的不良反应。在COMBI-d和COMBI-v研究中,最常见的不良反应(≥20%)是发热(54%),恶心(35%),皮疹(32%),畏寒(31%),腹泻。 (31%),头痛(30%),呕吐(27%),高血压(26%),关节痛(25%),周围水肿(21%)和咳嗽(20%)。在COMBI-d和COMBI-v研究中,最常见的3级或4级不良反应(≥2%)是高血压(11%),发热(5%)和出血(2%)。在COMBI-AD研究中,该组合最常见的不良反应(≥20%)为发热(63%),疲劳(59%),恶心(40%),头痛(39%),皮疹(37%) ,发冷(37%),腹泻(33%),呕吐(28%),关节痛(28%)和肌痛(20%)。该组合最常见的3级或4级不良反应(≥2%)是发热(5%)和疲劳(5%)。

其他临床上重要的不良反应。在COMBI-d和COMBI-v研究中,在接受联合治疗的患者中,<10%观察到的其他临床上重要的不良反应是胰腺炎,脂膜炎,心动过缓和横纹肌溶解症。在COMBI-AD研究中,在接受联合治疗的患者中,<20%观察到的其他临床上重要的不良反应是视力模糊(6%),射血分数降低(5%)和横纹肌溶解(<1%)。

实验室异常。在COMBI-d和COMBI-v研究中,≥10%的接受联合治疗的患者发生的治疗紧急实验室异常是高血糖(60%),天冬氨酸转氨酶(AST)升高(59%),血液碱性磷酸酶升高(49 %),丙氨酸转氨酶(ALT)升高(48%),低白蛋白血症(48%),中性粒细胞减少症(46%),贫血(43%),低磷酸盐血症(38%),淋巴细胞减少症(32%),低钠血症(25%),和血小板减少症(21%)。在COMBI-AD研究中,≥20%接受联合治疗的患者发生的治疗后实验室异常是高血糖(63%),AST(57%)增加,ALT(48%),中性粒细胞减少症(47%),低磷血症(42%),血碱性磷酸酶(38%),淋巴细胞减少(26%),贫血(25%)和低白蛋白血症(25%)增加。

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