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超80%BRAF V600E突变多发性骨髓瘤患者经Braftovi+Mektovi治疗肿瘤缩小

辉瑞报告了BRAF和MEK抑制剂组合治疗多发性骨髓瘤的积极II期试验,在这项研究中,超过80%的BRAF V600E突变多发性骨髓瘤患者在接受康奈非尼Encorafenib(Braftovi)和比美替尼Binimetinib(Mektovi)治疗后肿瘤缩小。

研究人员在美国血液学学会年会上报告称,在对辉瑞企业的康奈非尼encorafenib(Braftovi)和比美替尼binimetinib(Mektovi)进行的一项小规模II期临床试验中,大多数经过大量治疗的、具有BRAF V600突变的难治性多发性骨髓瘤患者的肿瘤在联合方案中出现萎缩。

患有复发或难治性疾病的多发性骨髓瘤患者是一个难以治疗的群体,往往对治疗没有持久的反应。由于该人群缺乏可靶向的生物标志物,靶向治疗通常不是一种选择。然而,在2%至4%的新诊断多发性骨髓瘤患者和高达8%的复发或难治性疾病患者中观察到BRAF突变。

BRAFTOVI
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此外,在2018年JCO Precision Oncology的一份病例报告中,研究人员报告了两名患有BRAF V600突变的多发性骨髓瘤患者,他们对Vemurafenib(基因泰克企业的Zelboraf)有持久的反应,还有一名患者对vemurafenib有较短的反应。几年前,也就是2013年,由海德堡德国癌症研究中心转化骨髓瘤研究小组负责人Marc Raab领导的研究人员报告称,一名BRAF V600E突变的多发性骨髓瘤患者对所有已批准的治疗方案均等,对vemurafenib的反应迅速而持久。

在ASH年会上发表的这项研究中,由Raab领导的研究人员评估了BRAF抑制剂Ecorafenib和MEK抑制剂比美替尼binimetinib在12名具有BRAF V600E突变的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的组合,这些患者至少接受过两条线的既往治疗。研究人员决定测试BRAF和MEK抑制剂的组合,因为这种策略已经在黑色素瘤中得到批准,并用于双重抑制RAS/RAF通路。

MEKTOVI/BINIMETINIB
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为了参加这项研究,根据免疫组织化学和下一代测序确定,患者必须在超过50%的多发性骨髓瘤细胞中具有BRAF V600E或V600K突变。

在这些患者中,作为主要终点的总体反应率为83%,其中25%的患者接近完全反应或完全反应,50%的患者出现部分反应。研究人员指出,反应迅速发生,大多数患者在口服治疗28天周期后看到反应。

由于试验仍在进行中,尚无无进展生存数据,但Raab在会议上的一份报告中指出,一些患者的反应持续时间超过一年,而其他患者则“短暂”,Raab指出。

不良事件与先前在黑色素瘤中使用康奈非尼encorafenib和比美替尼binimetinib的研究一致,但Raab指出,在该试验中观察到的不良事件没有黑色素瘤临床试验中记录的不良事件严重。“大家认为它在骨髓瘤中的耐受性更好,”他说。

BRAFTOVI
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靶向治疗几乎总是会出现耐药性。因此,研究人员使用全基因组测序、RNAseq和IHC进行了相关研究,以了解患者的耐药机制。

在先容时,只有四名多发性骨髓瘤患者可以获得治疗开始和复发的WGS和RNASeq数据。尽管这些患者在复发时仍具有基线BRAF V600E突变,但他们也获得了多种其他新的RAS通路突变。

例如,一名患者在复发时出现KRAS突变,而另一名患者同时出现NRAS和KRAS突变。第三名患者在试验开始时具有NRAS突变和BRAF突变,并在复发时保持这两种突变。Raab指出,这名患者在接受MEK/BRAF抑制剂组合治疗后病情稳定,但技术上没有反应。最后,第四名患者在复发时没有RAS突变,但获得了新的BRAF易位。

研究人员得出结论,该数据表明BRAF中新出现的RAS突变和结构变异可能是对BRAF/MEK抑制剂产生耐药性的来源。此外,基于一名在试验开始时具有NRAS突变和BRAF突变的患者缺乏反应,Raab指出,预先存在的RAS突变可能预示着对康奈非尼encorafenib-比美替尼binimetinib方案的反应不佳。

MEKTOVI/BINIMETINIB
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“大家在这个患者群体中看到了一些持久的反应,”他说。“但新出现的RAS突变和结构变异似乎会导致复发,类似于黑色素瘤的研究。重要的是,预先存在的RAS突变与BRAF V600E突变一起可能预测反应不佳,并可能阻止患者接受治疗治疗。”

辉瑞正在研究康奈非尼encorafenib和比美替尼binimetinib在其他几个适应症中的组合,包括BRAF V600E突变的结直肠癌和肺癌。这两种药物最初是由去年被辉瑞收购的Array BioPharma开发的。

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