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使用纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab,晚期RCC生存期接近5年

根据3期CheckMate214试验的长期数据,一线纳武单抗nivolumab加易普利姆玛ipilimumab在一些晚期肾细胞癌(RCC)患者中产生了5年的长期生存期。该组合在试验中显示出优越的长期生存获益后,取代舒尼替尼(Sutent)作为晚期RCC的护理标准。

在CheckMate214期间,先前未经治疗的晚期透明细胞RCC患者以1:1的比例随机接受实验组合或单一疗法。患者按地理区域和国际转移性RCC数据库联盟(IMDC)风险状态分层。终点包括总生存期、无进展生存期和客观缓解率(ORR)。

在实验队列的意向治疗人群(ITT;n=550)中,中位年龄为62岁(范围,26-85岁),75%的患者为男性。23%的患者预后评分良好,61%为中等,17%为差。11%的患者曾接受过放射治疗,82%的患者曾接受过肾切除术。此外,78%的患者有2个或更多目标或非目标病灶,目标病灶参考直径的中位数总和为65.5毫米(范围,10-357)。转移部位包括肺(69%)、淋趋承(45%)、骨骼(20%)和肝脏(18%)。在77%的患者中观察到不到1%的可量化肿瘤PD-L1表达。

以上图片为伊匹单抗Yervoy在致泰药业实拍图
以上图片为易普利姆玛Yervoy(ipilimumab)在致泰药业实拍图

在ITT舒尼替尼组(n=546)中,中位年龄为62岁(范围,38-81岁),73%为男性。23%的患者IMDC评分良好,61%为中等,16%为差。13%的患者曾接受过放疗,80%的患者曾接受过肾切除术。此外,78%的患者有2个或更多目标或非目标病变,参考直径的中位数总和为63毫米(范围,10-359)。转移部位包括肺(68%)、淋趋承(49%)、骨(22%)和肝脏(20%)。在75%的患者中观察到可量化的肿瘤PD-L1表达为1%或更低。

在接受实验组合治疗的长期存活患者(n=236)中,中位年龄为61岁(范围,34-81岁),73%为男性。29%的患者IMDC评分良好,61%为中等,11%为差。8%的患者接受过放射治疗,85%的患者接受过肾切除术。此外,70%的患者有2个或更多目标或非目标病变,参考直径的中位数总和为50.5毫米(范围,10-276)。转移部位包括肺(69%)、淋趋承(41%)、骨(11%)和肝(13%)。在24%的患者中观察到1%或更多的可量化肿瘤PD-L1表达。

在接受舒尼替尼治疗并获得长期生存的患者(n=171)中,中位年龄为61岁(范围,32-85岁),其中74%为男性。31%的患者IMDC评分良好,63%为中等,5%为差。9%的患者报告了既往放疗,91%的患者报告了既往肾切除术。此外,69%的患者有2个或更多目标或非目标病变,参考直径的中位数总和为48毫米(范围,10-283)。转移部位包括肺(62%)、淋趋承(45%)、骨(11%)和肝(16%)。在22%的患者中观察到1%或更多的可量化肿瘤PD-L1表达。

在5年的随访中,联合治疗组14%的患者和单药治疗组5%的患者仍在接受治疗。长期生存患者的基线特征并没有将他们与普通患者区分开来,只是这些患者在基线时具有较低的靶病灶负荷,并且其中有2个或更多靶病灶的比例较小。

功效

在获得长期生存的IMDC评分中等或较差的患者中,联合治疗组中39%的患者需要进一步全身治疗,而单药治疗组中这一比例为75%。对于风险评分良好的患者,试验组68%的患者和舒尼替尼组83%的患者需要进一步全身治疗。在总体长期生存人群中,纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab组48%的患者需要后续全身治疗,而舒尼替尼组中则为78%。

用该组合治疗的患者的确认ORR为61%(95%CI,55%-68%)。在24%的患者中观察到完全缓解(CR),在38%中观察到部分缓解(PR)。33%的患者疾病稳定(SD),5%的患者疾病进展(PD)。中位反应时间(TTR)为2.8个月,77%的患者正在经历持续反应。86%的患者出现任何肿瘤大小缩小,61%的患者缩小了50%或更多。

舒尼替尼组患者的确认ORR为56%(95%CI,48%-63%),CR率为9%,PR为47%。32%的患者出现SD,9%的患者出现PD。中位TTR为4.0个月,59%的人正在经历持续反应。此外,92%的患者看到肿瘤大小缩小,42%的患者看到缩小了50%或更多。

以上图片为纳武单抗Opdivo在致泰药业实拍图
以上图片为纳武单抗Opdivo(nivolumab)在致泰药业实拍图

在中等风险或低风险评分的患者中,实验队列的ORR为71%(95%CI,63%-77%),单药治疗队列的ORR为50%(95%CI,40%-60%).?此外,纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab组25%的患者获得CR,而舒尼替尼组的患者为6%。PR分别为46%和44%。在联合治疗组中,25%的患者出现SD,4%的患者出现PD。在单药治疗组中,SD率为34%,PD率为13%。在联合治疗组中,中位TTR为2.8个月,而单药治疗组为4个月。在纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab组中,80%的患者出现持续缓解,而舒尼替尼组为55%。在联合治疗组71%的患者和单药治疗组37%的患者中观察到肿瘤大小减少50%或更多。

在风险评分良好的患者中,联合治疗组的确认ORR为41%(95%CI,30%-53%),而单药治疗组为66%(95%CI,53%-78%)。实验组22%的患者和舒尼替尼组的14%患者达到CR。PR分别出现在19%和53%的患者中。联合治疗组52%的患者和单药治疗组27%的患者观察到SD,实验组7%的患者和对照组的3%患者出现PD。纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab的中位TTR为2.8个月,舒尼替尼为4.2个月。分别在67%和64%的患者中观察到持续反应。在实验组中,82%的患者发现肿瘤大小减少,40%的患者减少了50%或更多。在对照组中,98%的患者出现任何减少,

在所有长期生存患者和所有风险组中,纳武单抗nivolumab和易普利姆玛ipilimumab治疗未达到的中位反应持续时间与舒尼替尼治疗的38.7个月(95%CI,26.3-60.4)相比,所有患者为23.5个月(95%CI,18.2-60.4)在中危或低危RCC患者中,51.4个月(95%CI,33.2–不可评估)在具有良好风险疾病的患者中。

安全

与舒尼替尼相比,纳武单抗nivolumab/易普利姆玛ipilimumab组中出现治疗中断的患者更多。共有54%的中危或低危评分患者在实验组中经历了中断,而对照组中只有14%的患者出现中断。在评分良好的患者中,分别有43%和19%的患者出现中断。在中危/低危患者中,联合用药的中位无治疗间隔时间为42个月(范围,4-68),舒尼替尼用药的中位无治疗间隔时间为43个月(范围,16-60)。对于具有良好风险评分的患者,联合用药的中位中断时间为59个月(范围,7-68),而舒尼替尼则为47个月(范围,4-62)。

长期存活的患者平均接受41剂(范围,1-154)纳武单抗nivolumab和4剂(范围,1-4)易普利姆玛ipilimumab。整个研究人群中的患者平均接受14剂(范围,1-154)纳武单抗nivolumab和4剂(范围,1-4)易普利姆玛ipilimumab。此外,总人群中79%的患者和长期生存队列中88%的患者接受了4剂易普利姆玛ipilimumab。

在接受纳武单抗nivolumab加易普利姆玛ipilimumab治疗的长期生存人群中出现的任何级别不良事件(AE)包括皮肤(61%)、内分泌(39%)、胃肠道(36%)、肝(22%)、肾(12%))和肺(10%)。此外,该队列中11%的患者经历了3/4级肝脏AE。

在接受舒尼替尼治疗的患者中,任何级别的AE包括皮肤(74%)、内分泌(39%)、胃肠道(64%)、肝(18%)、肾(9%)和肺(1%)。此外,15%的患者经历了3/4级皮肤相关AE。

在整个研究人群中,与治疗相关的AE导致联合治疗组中23%的患者停药,而单药治疗组中则为13%。对于长期存活的患者,治疗相关的AE分别导致28%和16%的患者停药。

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