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多塔利单抗Jemperli(Dostarlimab)在错配修复缺陷直肠癌中的惊人结果

结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种。

6月5日,在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会2022年年会上,纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Andrea Cercek 展示了一篇她作为主要研究者的论文。当蓝色投影仪上出现一行粗体、白色、带下划线的文字时,参会者倒吸一口气,甚至泪如雨下,上面写着她的研究发现:“首批14名受试患者的临床完全缓解率为100%”。她甚至还没完成10分钟的演讲,房间里就响起了掌声。

这是一项PD-1单抗药物治疗局部晚期直肠癌的II期临床试验,论文同步发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。经过6个月的PD-1单抗药物治疗后,直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检病理结果显示,前14名连续入组的直肠癌患者都获得了100%的临床完全缓解率,即均未发现肿瘤残存,且在随访半年到2年后,仍没有患者出现肿瘤复发。这些患者亦无需接受后续的同步放化疗和手术。同时,在安全性方面,无患者发生3级及以上的不良反应。

结直肠癌是一个大癌种,根据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的2020年全球最新癌症负担数据,2020年,结直肠癌在全球新发病例排名第三、死亡病例排名第二。在中国,结直肠癌尤其值得关注——从2011年至2020年的10年时间,这个癌种的发病率已经增长了126%,年均增长9.5%。据2022年最新的全国癌症登记报告,结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种。

Jemperli

一项可能用药物替代手术的研究

“结直肠癌”,是指肠道上皮来源的癌症,包括结肠癌与直肠癌,病理类型以腺癌最为常见,极少数为鳞癌;在中国,以直肠癌最为常见,其次是结肠癌(乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠)。

这项直肠癌研究的灵感来自于文章通讯编辑、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Luis Diaz 在2017年开展的一项临床试验。这项临床试验纳入了86名转移性癌症患者,这些患者都有一个共同的基因突变,会阻止细胞修复DNA损伤。受试者们接受使用的是最著名的PD-1单抗药物——默沙东企业的免疫检查点抑制剂 “K药”。治疗两年后,大约1/3到1/2的患者肿瘤缩小或稳定,生存周期延长;10%左右受试者的肿瘤完全消失。

因此,Luis Diaz 与同事 Andrea Cercek 希翼知道,如果在癌症扩散之前,更早地使用这种药物,会发生什么?于是,便有了这项引起轰动的直肠癌小样本临床研究:受试者们的肿瘤位于直肠,部分患者肿瘤扩散到周围淋趋承,但尚未扩散到其他器官。

这项研究从2019年开始入组患者,赞助企业是Tesaro企业,所用药物为多塔利单抗Jemperli(Dostarlimab)。2014年3月,肿瘤药研发企业Tesaro获得了多塔利单抗Jemperli(Dostarlimab)的全球开发和商业化权利;2018年,重返肿瘤药业务的GSK企业宣布以51亿美金的价格收购Tesaro企业,自然也把多塔利单抗Jemperli(Dostarlimab)收入产品管线。

肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后,肿瘤治疗中的第三次革命。其中,最有代表性的是免疫检查点抑制剂PD-1抗体类药物,它已经成为当下癌症治疗的显学。也是过去10多年间发展最快的药物领域。多塔利单抗Jemperli(Dostarlimab)于2021年4月获得美国FDA加速批准上市,适用于治疗复发性或晚期错配修复功能缺陷(dMMR)的成人患者实体瘤,是 “K药” 之后,又一个获批泛癌种适应症的PD-1抗体类药物。目前尚未在国内上市。

这项研究的成功,很大原因在于受试者选择——目前报道的14名直肠癌患者均为错配修复功能缺失(dMMR)型。dMMR型直肠癌患者属于微卫星高度不稳定(MSI-H)的基因类型,他们对化疗不敏感,但其体内会产生更多新抗原,从而更容易被免疫细胞识别,成为结直肠癌免疫治疗中最精准的疗效预测生物标志物。

实际上,将PD-1单抗应用于dMMR型晚期结直肠癌治疗,还有另一项更大型的研究——默沙东的III期临床研究 “KEYNOTE-177”,被认为是结直肠癌免疫治疗领域一个里程碑式的研究。与使用既往常规化疗方案组对比,免疫治疗组61%的患者生存时间超过了3年,相当一部分患者生存时间接近4年并仍然处于随访观察中,而对照组总生存期仅为2年左右;另一方面,K药治疗可将疾病进展或死亡风险降低40%。

这项研究改写了国内外结直肠肿瘤的治疗指南。2021年6月8日,基于KEYNOTE-177的研究结果,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准 “K药” 单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌。

“100%的临床完全缓解率”,使最新的这项研究结果看起来更加引人注目。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任医师周海涛告诉《常识分子》,两个试验的一个重要差别,在于受试者的肿瘤进展程度不一样,“K药” 的大型III期临床研究中,受试者们是更晚期的病人,已经发生了肝转移、肺转移等远处转移。

目前,该临床试验的随访仍在继续。不过,多位肿瘤专家都表示,这项尝试可能会展开一个充满希翼的新前景:PD-1抗体免疫治疗有望治愈局部晚期dMMR直肠癌患者,并且使他们免除放化疗甚至手术。

“这是一个开创性的工作!” 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师周爱萍在接受《常识分子》采访时表示:对于结直肠癌肿瘤治疗领域来说,这项临床试验可能会开启一种全新的治疗模式。

过去,II期和III期结直肠癌的治疗模式会以手术切除作为最主要手段,仅是在手术之前,会进行一些术前治疗,包括化疗、放射治疗和现在的抗PD-1免疫治疗。这种治疗模式会给患者带来明显的并发症或毒性反应,包括肠道、尿道相关不良反应,以及性功能障碍、不孕不育等等。部分直肠癌患者因为肿瘤位置离肛门很近,常规的手术切除保不住肛门,需要进行肠造口手术,排泄物直接从腹壁排出,对病人生活质量影响非常大。

“这个研究提示,以后对于确诊的结直肠癌病人,应该积极地进行相关检查,明确其疾病分期、病理类型和基因分型,对于适合免疫治疗的病人,可以尝试尽早地使用。” 周海涛指出。

不过,多位专家也强调,应该理性地看待这个结论,因为这项研究还未获得长期随访结果,是否能完全取代手术治疗,还有待更大样本和更长时间的观察。

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