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维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)可作为多重复发性MCL的挽救疗法

“大家的研究表明,这是多发性MCL复发患者的潜在挽救疗法。在这项研究中,大多数患者(92%)暴露于BTKi,66%是BTKi难治性患者,这些患者的预后不良。”

根据《美国血液学杂志》上发表的一项研究,在套细胞淋巴瘤(MCL)患者中,维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)耐药性主要与非BCL2基因突变有关。分析还表明,维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)可能在多发性MCL患者中作为抢救疗法发挥潜在作用。

这是关于耐Venetoclax的MCL患者基因组概述的第一份报告,表明很少发生BCL2突变,并且TP53,SMARCA4,CELSR3,CCND1和KMT2D改变的获得可能在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)疾病进展中起作用) 治疗。

Venetoclax-Venclyxto
Venetoclax-Venclyxto

“此外,在大家的维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)与其他药物合用的队列中,PFS比单一药物的时间更长(8.3 vs 3.5个月),因此大家假设与单药物相比,维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)与其他药物的结合是有希翼的剂维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto),但是随机临床试验将证实在复发的MCL患者中应将维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)用作单药还是与其他药物联用,”主要编辑赵双涛博士,医学博士,助理教授,德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心基因组医学。

维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)的客观缓解率(ORR)为50%(24个中的12个),有21%的患者具有完全缓解(CR; 24个中的5个)。在29%的患者中观察到部分反应(PR)(24个中的7个),其中4个患者的反应无法评估。6例为原发性难治性患者,2例为疾病稳定(SD)。

维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)单药治疗(42%)和联合治疗(58%)之间的ORR没有显着差异。最佳反应持续时间的中位数为4个月(范围1-16)。

中位随访17个月后,中位无进展生存期(PFS)为8个月,中位总生存期(OS)为13.5个月。CR患者的反应时间为8.6个月,而PR患者的反应时间为4个月(P = .58)。

Venetoclax-Venclyxto
Venetoclax-Venclyxto

在最后一次随访时,9例患者还活着,15例死亡,16例进展。静脉曲张(Venclyxto)治疗后的中位生存期为7.3个月。

9例患者接受了后续治疗,其中4例反应良好,包括1例利妥昔单抗,梅斯纳,异环磷酰胺,米托蒽醌和依托泊苷(R-MINE)术后CR;和3个PR,1个来自umbralisib(TGR-1202),1个来自acalabrutinib(Calquence),以及1个来自局部放射,然后进行R-HCVAD化疗。在进行静脉曲张治疗前,所有4位应答者均对BTK抑制剂(BTKi)依鲁替尼(Imbruvica)无效。此外,2例患者有SD,3例对后续治疗无反应。

五名患者在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)上进行进展之前和之后已对来自全外显子组测序(WES)的样品进行配对。这些患者中有2例为CR(患者1和2),2例为PR(患者4和6),1例为SD(患者7)。总体而言,研究人员对包括这些患者在内的12个样本进行了WES。

患者1在先前的6线治疗后接受了单剂维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)治疗,并且随着在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)上的进展,患者接受了R-MINE化学免疫治疗5个周期,并获得了CR,该CR被随访。患者2在接受5种先前疗法后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)联合aacalabrutinib,obinutuzumab(Gazyva)和放射线治疗,其中包括同种异体干细胞移植,并且在维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)治疗后未接受进一步治疗。

患者4在先前的4个疗程后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)加上obinutuzumab,并接受了单药来那度胺(Revlimid)加上硼替佐米(Velcade)无反应。患者6在先前的6个疗程后接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)加利妥昔单抗治疗,并在联合治疗方案进展后接受了7个后续的疗程。患者接受实验性抗CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法后最终进展,该疗法通过威尼托克/奥比妥珠单抗/依鲁替尼,奥比妥珠单抗加MINE,吉西他滨/奥沙利铂/奥比努妥珠单抗,acalabrutinib,R-HCVAD和苯达莫司汀再度挑战/ rituximab。已有7种疗法的7号患者接受了维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)联合obinutuzumab和acalabrutinib的联合治疗,

所有5例患者均接受了verutoclax(Venclyxto)治疗之前接受过依鲁替尼治疗。患者1和2已转化为MCL,患者6和7为胚泡形态MCL。

Venetoclax-Venclyxto
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某些基因的变化频率在进展时增加了>两倍,包括TP53(83%vs.33%),KMT2D(67%vs.17%),CELSR3(67%vs.17%),CCND1(67%vs. 17%),KMT2C(50%比17%)和ATM(50%比17%)。CDKN2A(67%)和NOTCH2(50%)也在进展时增加。在进展中,有33%的患者观察到BCL2突变。仅在进展后才检测到SMARCA4突变。

在患者1(TP52,NOTCH2),患者2(CDKN2A,CCND1,KMT2C和SMARCA4),患者4(TP53,NSD2),患者6(TP53,KMT2D,ATM,Bcl2和NOTCH1)中观察到进展时的主要遗传改变)和患者7(TP53,CDKN2A,KMT2D,CELSR3,SMARCA4,CCND1和Bcl2的获得)。还观察到肿瘤突变负担的增加,以及进展中突变特征5的优势。

在2号和7号患者中证实了与临床维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)耐药性相关的突变的克隆和亚克隆进化。研究者还注意到,肿瘤内异质性较高,治疗诱导的克隆进化为耐药性。

所有5例患者在进展时均出现了TP53,SMARCA4,CELSR3,KMT2D和KMT2C突变。在进展中的患者2和7中也观察到获得的DNA拷贝数变化,包括9p(CDKN2A)和17p(TP53)丢失,以及11p(CCND1)增加。在7号患者中,研究者注意到,染色体18q21发生了变化,描绘了进展中的BCL2突变。

非整倍性程度在进展中的患者中显着更高,并且值得注意的是在第2、3、4、12和18号染色体上的拷贝数增加,在第15号染色体上注意到缺失。

为了进行此分析,收集了从24例接受单独或联合使用维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)打捞疗法治疗的MCL患者的数据。12例患者接受了单用委内瑞拉(Venclyxto)的单药治疗,委内瑞拉(Venclyxto)与奥比妥珠单抗联合治疗8例,BTKi加/不加奥比妥珠单抗联合治疗3例,化疗1例。本研究中的患者已接受大量治疗。

“大家的研究表明,对于多发性MCL复发患者,维奈妥拉Venetoclax(Venclyxto)是一种潜在的挽救疗法。该研究中的大多数患者(92%)暴露于BTKi,66%为BTKi难治性患者,这些患者预后较差。

参考资料

Zhao S, Kanagal-Shamanna R, Navsaria L, et al. Efficacy of venetoclax(Venclyxto)?in high risk relapsed mantle cell lymphoma (MCL) – outcomes and mutation profile from venetoclax(Venclyxto)?resistant MCL patients [Published Online April 2, 2020]. American Journal of Hematology. DOI: 10.1002/ajh.25796.

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